Najczęściej występującym konfliktem serologicznym jest konflikt w zakresie czynnika Rh. W grupie ryzyka są wszystkie kobiety z grupą krwi Rh(-). Kluczowe znaczenie ma grupa krwi dziecka – konflikt serologiczny występuje, jeśli dziecko odziedziczy grupę krwi Rh(+), czyli odmienną niż u matki. Jeśli ojciec ma grupę Rh(+), to prawdopodobieństwo, że dziecko będzie również Rh(+), wynosi około 60%. Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia konfliktu to poronienie, ciąża pozamaciczna, zabiegi wewnątrzmaciczne oraz przedporodowe krwawienia, szczególnie jeśli matka nie otrzymywała profilaktycznie preparatów immunoglobuliny anty-D, a także wystąpienie konfliktu serologicznego w poprzedniej ciąży. Czynniki ryzyka niezwiązane z ciążą to przede wszystkim przetoczenia krwi.

W każdym z tych przypadków może dojść do immunizacji i wytworzenia przeciwciał przeciwkrwinkowych. Ryzyko jest wprost proporcjonalne do ilości krwi wprowadzonej do krwioobiegu, a ilość krwi wystarczająca do pobudzenia produkcji przeciwciał to około 0,2 ml.